Ngay sau đó, Alexios bị đe dọa bởi một mối nguy hiểm mới và đáng sợ hơn nhiều. Năm 1202, binh lính được triệu tập tại thành Venezia nhằm khởi động cuộc Thập tự chinh thứ tư. Alexios IV Angelos, con trai của vị hoàng đế bị phế truất Isaakios II, vừa trốn khỏi Constantinopolis và giờ ra lời kêu gọi Thập tự quân giúp mình, hứa hẹn kết thúc sự ly giáo giữa Giáo hội phương Đông và phương Tây, chi trả kinh phí di chuyển, và cung cấp quân viện nếu họ giúp ông phế bỏ chú mình và đưa phụ hoàng trở lại ngôi báu.[2]

Thập tự quân mà mục tiêu chính nằm ở Ai Cập, đã được thuyết phục đổi hướng sang Constantinopolis, đặt chân đến nơi này vào tháng 6 năm 1203, tuyên bố Alexios IV là Hoàng đế hợp pháp, và mời cư dân thủ đô phế bỏ chú của ông. Alexios III đã không có biện pháp hữu hiệu nào để chống lại, và những nỗ lực của ông nhằm hối lộ Thập tự quân đều thất bại. Con rể Theodoros Laskaris, là người duy nhất cố gắng làm điều gì đó có ý nghĩa trong tình hình dầu sôi lửa bỏng, đã bị đánh bại tại Scutari, và Thập tự quân bắt đầu vây hãm kinh thành Constantinopolis. Thật không may cho thành phố này, sự quản lý tồi tệ của Alexios III đã để lại cho hải quân Đông La Mã với chỉ 20 tàu hulk (tàu thủy cũ dùng làm trại giam) mục nát cũ kỹ vào thời điểm Thập tự quân tiến công.

Vào tháng 7, Thập tự quân dưới sự lãnh đạo của viên Tổng trấn Enrico Dandolo, đã bắc thang trèo tường và kiểm soát một phần lớn thành phố. Trong cuộc chiến tiếp theo, Thập tự quân cho phóng hỏa toàn thành phố, khiến hơn 20.000 người mất nhà cửa. Vào ngày 17 tháng 7, Alexios III cuối cùng đã bắt tay vào hành động và chỉ huy 17 binh đoàn từ Cổng St. Romanus, lấy thế mạnh quân đông áp đảo địch. Tuy vậy, lòng dũng cảm của ông không mấy tác dụng và quân đội Đông La Mã đã rút về thành phố mà không chút kháng cự. Quần thần bất bình yêu cầu đánh tiếp, và Alexios III hứa sẽ chiến đấu hết mình. Thay vào đấy, đêm hôm đó (17/18 tháng 7), Alexios III ẩn náu trong cung điện, đi cùng với một trong những cô con gái của ông, Eirene, và đem theo cả một kho báu (1.000 pound vàng) tự mình gom góp lấy, vội vàng xuống thuyền và trốn sang xứ Debeltos ở Thracia, bỏ mặc vợ con lại đằng sau. Isaakios II, đã thoát khỏi chốn ngục tù và khoác trên người bộ hoàng bào màu tía một lần nữa, vui mừng khôn xiết vì được đoàn tụ cùng con mình là thái tử Alexios sau nối ngôi lấy hiệu là Alexios IV.